Oyuna karakter seçilerek başlanır. Sorcerer (büyücü), Paladin (Kutsal Şövalye), Barbarian (Savaşçı), Necromancer(Ölüm Büyücüsü), Amazon(Orman Savaşçısı), eğer eklenti paketiniz Lord of Destruction de varsa Assasin (Suikastçi) veya Druid (Doğa Büyücüsü) seçebileceğiniz karakter çeşitlerini meydana getiriyor.
Oyunun konusu, birinci oyunda öldürdüğümüz Diablo(Lord of Terror)'nun, birinci oyundaki kahramanımızın bedenini ele geçirdikten sonra, daha da güçlenerek dünya üzerinde terör estirmesiyle başlıyor. Oyun boyunca kahramanımızla Diablo'yu ve diğer kardeşlerini (Mephisto(Lord of Hatred-Kin Tanrısı), Baal(Lord of Destruction-Yıkım Tanrısı)) dünyadan kovmaya çalışıyoruz.
Oyunu Normal zorluk seviyesinde bitirince kahramanımız "Slayer" ön adını, Nightmare zorluk derecesinde bitirince "Champion", hell seviyesinde bitince "Patriarch" (karakter kadınsa Matriarch) adını alıyor.
Oyundaki zorluk seviyeleri: Normal: Normal oyun Nightmare: Yaratıklar +20 level bonus kazanıyor, kahramanınızın resistance'ları -30 düşüyor, daha kaliteli eşyalar düşmeye başlıyor. Çoğu npc slotunda boss çıkıyor. Hell: Yaratıklar +50 level bonus kazanıyor, kahramanınızın resistance'ları -100 düşüyor (toplam -50), çok daha kaliteli eşyalar düşüyor. Neredeyse her slotta boss çıkıyor. , İlk 2 basamak kolay olabilir ama hell seviyesine geldiğiniz zaman madolyonun bir de diğer tarafı devreye giriyor.Burada önemli olan Resistance ları her zaman yüksek tutmaktır çünkü oyunun ana karakter özelliği olan dayanıklılık da buna bağlıdır.Daha sonra vuruslarınızı arttıran(skill veren)itemleri deneyip bu problemlerden kurtulmayı deneyebiliriz